十多年来，德国（guó）马克斯普朗克生物（wù）物理（lǐ）研究所分子生物（wù）学家马丁·贝克（kè）及其同事一直试图拼凑出世界上最难的拼图游戏之一：人（rén）类细胞中最大分子机器的详细模型。这（zhè）个庞然大物（wù）被称为核孔复合体，控制着分子进出细（xì）胞核的流动，而细胞核正是基因组（zǔ）所在之处。每个（gè）细胞（bāo）中都（dōu）存在（zài）数百个这样的复合物，每个都由超（chāo）过1000种蛋白组（zǔ）成，它们形成一个环，镶嵌在核膜上。

这1000块拼（pīn）图由30多（duō）种蛋（dàn）白质构建块组成，它（tā）们以多种方式交织在一起。让拼图更难（nán）的是，实验确定（dìng）的这（zhè）些构建块（kuài）的（de）三维结构是来自许多物种的结构大杂烩，并不能总是很好地融合在（zài）一起（qǐ）。而（ér）且，拼图的终极目（mù）标，即（jí）核孔复合体的低（dī）分（fèn）辨率三（sān）维（wéi）视图缺乏足够的细（xì）节，人们（men）无法知道需要有多少块能精（jīng）确地（dì）拼在一起。

2016年（nián），贝（bèi）克（kè）团队报告了一个模型，它（tā）覆（fù）盖（gài）了核孔复合体约30%以及30个构建块的约一半（bàn），称为Nup蛋白。2021年7月，深度思维公司公开了（le）一款名为（wéi）阿尔法（fǎ）折（shé）叠（dié）2的（de）人工智（zhì）能（AI）工（gōng）具。该软件（jiàn）可从蛋白质（zhì）的基因序列中预测其三维结（jié）构，并（bìng）且大部分情况（kuàng）下是精（jīng）确的。这改变了（le）贝克的（de）任务，以及成（chéng）千上万其他生物学家的研究。

在某些情况下，AI为科学家（jiā）们节省了时间；在其他情况下（xià），它使以前难以想象或（huò）极不现实的研究成（chéng）为可能。尽管它有（yǒu）局限性，但它的发展已经不可阻挡。

“一鸣惊人”的成功

2020年12月，阿尔法折叠（dié）引起了轰动。当（dāng）时（shí），它在（zài）一（yī）场名为“蛋（dàn）白质结（jié）构预测关键评估”的（de）比赛中大放异彩。而阿（ā）尔法折叠（dié）2的预测（cè）平（píng）均而言（yán）已与（yǔ）大多数（shù）实验数据不相上下（xià）。

在阿尔法折叠算法广泛开源之前（qián），美国华盛顿大学医（yī）学院蛋白质设计研究所研（yán）究人员开发（fā）了AI工具RoseTTAFold，其（qí）拥有可媲美（měi）阿尔法折叠2的蛋白质结构预测（cè）超高（gāo）准确度，而且速度更快、所需（xū）计算机处理能力更低。

2021年7月15日，深（shēn）度（dù）思维（wéi）宣布，它已经使（shǐ）用阿尔法折叠（dié）预（yù）测了几乎每一种（zhǒng）人类制造的蛋白质的结构，以及其他20种被广（guǎng）泛研究的（de）生物的整个蛋白质组（比如小（xiǎo）鼠和（hé）大（dà）肠杆菌），共计（jì）超过（guò）36.5万个结（jié）构。深度思维还（hái）将这些数据公开发布到欧洲（zhōu）生（shēng）物信息（xī）学研究所维护的（de）数据库中，这个数据库已扩展到近100万个结（jié）构。

今年，深（shēn）度思维计划（huá）发布总计超过1亿个结（jié）构预测（cè）。这几乎占所有（yǒu）已知蛋白质的一半，是（shì）蛋白质数据库(PDB)结构库中实验（yàn）确（què）定（dìng）的（de）蛋（dàn）白质数量的数百倍。阿（ā）尔法折（shé）叠还部署（shǔ）了深度学习神经网络，目前已经接受（shòu）了PDB和其他数据库（kù）中的数（shù）十（shí）万个（gè）实验确（què）定的蛋白质结（jié）构和序（xù）列的训练。

从结（jié）构角（jiǎo）度解答新（xīn）科学问题

阿尔法（fǎ）折叠（dié）解决（jué）结构的能力给生物（wù）学家（jiā）们留下了深（shēn）刻的印象。“只要一种蛋白质卷曲（qǔ）成单（dān）一（yī）的明确（què）的（de）三维（wéi）结（jié）构，阿尔（ěr）法折叠的预测就很（hěn）难被推（tuī）翻。”瑞典斯德哥尔摩大学蛋白质生物信息学家阿恩·埃（āi）洛（luò）夫松说，“这是一种一键式（shì）解决方案（àn），你（nǐ）可能会（huì）得到最（zuì）佳模型（xíng）。”

英国伦敦大学学院计算生物学家克里（lǐ）斯汀·奥伦戈团队正在利用其（qí）确定新的蛋白质种类（lèi），并发现了数（shù）百、甚至数千个潜在的新蛋白质家（jiā）族，扩大了科学家对蛋白质外观（guān）和（hé）功能的了解。在（zài）另（lìng）一项（xiàng）工（gōng）作中，该团队（duì）正在搜索从海洋和废水中收集的DNA序列数据库，试图识别新的（de）分解塑料的酶。

美（měi）国哈佛大学进化生（shēng）物学家（jiā）谢尔（ěr）盖（gài）·奥夫钦尼（ní）科夫（fū）表示，将（jiāng）任何蛋（dàn）白质编（biān）码的基因序列转化为可靠结构的能力都非常可贵（guì）。研（yán）究人员（yuán）通过比（bǐ）较基因序列，以确定生物及其基（jī）因在不同（tóng）物种（zhǒng）之间（jiān）的关系。但对于远亲基因，仅通（tōng）过比（bǐ）较（jiào），可能（néng）找不（bú）到进化上的近亲，因为序列发生了太大的变化。而通（tōng）过（guò）比较蛋白质结构，其变化（huà）速度往（wǎng）往不如基因序列那么快，研究人（rén）员或能揭示被忽视（shì）的古老关系。这为（wéi）研究蛋白质的进化（huà）和生命（mìng）起源（yuán）提供了一（yī）个绝佳的机会。

存（cún）在一定局（jú）限性（xìng）

目前（qián）已有尝试证明，阿尔法折（shé）叠不具备（bèi）预测蛋（dàn）白质新突（tū）变后果的能力，因为没（méi）有与进化相关的序列（liè）来检（jiǎn）验。

研究人员表示，许多蛋白（bái）质具有（yǒu）多种构象，并与DNA和RNA等配体、脂肪分子和铁等矿物质一起发挥作用，但阿尔法折（shé）叠的预测是（shì）针（zhēn）对孤立结构，它不能真正（zhèng）处理那些可在不（bú）同构象中采用（yòng）不同结（jié）构的蛋（dàn）白质。

美国哥伦比亚大学的计算生物学（xué）家（jiā）穆罕（hǎn）默德·库雷希说，开发（fā）下一（yī）代神经网络将是（shì）一个巨大的挑战。目（mù）前还无法（fǎ）获得大量的数据来捕捉（zhuō）蛋白质动力学，或者蛋白质（zhì）可能与之相互作用（yòng）的数万亿个较小分子（zǐ）的形状（zhuàng）。

欧（ōu）洲生物信息学研（yán）究（jiū）所（suǒ）计算生物学家珍妮特（tè）·桑顿认为，阿尔法折叠最大的（de）影（yǐng）响（xiǎng）之一可能只是说服生物学家对（duì）计算和理（lǐ）论方法的（de）见解持更（gèng）开放的态度。“对我来说，这（zhè）场（chǎng）革命就是观念的改变”。

但阿尔（ěr）法折叠（dié）革命激发（fā）了欧（ōu）洲（zhōu）分子生物学实验室结（jié）构建模师扬（yáng）·科（kē）辛（xīn）斯基的远大梦想（xiǎng）。他设想，受阿尔法（fǎ）折叠启（qǐ）发的（de）工具不（bú）仅（jǐn）可用来对单（dān）个蛋白质和（hé）复合体进行建（jiàn）模，还可用（yòng）来对整（zhěng）个细胞器甚至细胞进行建模，直到完整单个蛋白质分子，“这是我们在接（jiē）下来的几十（shí）年里要追（zhuī）寻（xún）的梦想”。